对于奥希替尼诊疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，不才一线诊疗中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期连续使用奥希替尼的临床获益仍然未知。这项国外性、多中心、记忆性部队盘问纳入了 2013 年至 2023 年时期 159 例奥希替尼诊疗后进展并秉承铂类-培好意思曲塞诊疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者。数据截止日历为 2023 年 12 月 31 日。数据分析于 2024 年 1 月至 2024 年 6 月进行。主要额外是无进展糊口期（PFS）和总糊口期（OS），使用 Kaplan-Meier 关节分析。进行了改造患者特异性和癌症特异性成分的多变量 Cox 记忆分析。识别了 421 例奥希替尼诊疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，其中 159 例相宜事前设定的纳入轨范的患者被分为两组：部队 1（奥希替尼+铂类-培好意思曲塞）包括 50 例患者（中位 [IQR] 年级，59 [30 – 83] 岁；36 [72.0%] 女性；11 [22.4%] 亚裔），部队 2（仅铂类-培好意思曲塞）包括 109 例患者（中位 [IQR] 年级第四色空，54 [25 – 80] 岁；62 [56.9%] 女性；74 [64.9%] 亚裔）。大多量患者从不抽烟（部队 1，37 [74.0%]；部队 2，66 [60.6%]）。1/3 的患者有基线脑飘摇（部队 1，19 [38.0%]；部队 2，36 [38.3%]）。两个部队的中位既往抗癌诊疗线数均为2。将贝伐珠单抗或免疫查验点禁锢剂（ICI）加入下一线铂类-培好意思曲塞化疗在部队 2 中更常见（使用贝伐珠单抗，30.3% vs 8.0%，p = 0.002；使用ICI，33.0% vs 2.0%，p = 0.001）。中位随访时期为 30 个月，下一线连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞化疗有显耀的 PFS 上风（9.0 个月 vs 4.5 个月；HR 0.49，95% CI 0.32 – 0.74，p = 0.0032），这也见于一线奥希替尼诊疗患者的亚组分析（n = 55，11.0 vs 6.2 个月；HR 0.41，95% CI 0.25 – 0.73，p = 0.002）。在奥希替尼诊疗进展后无脑飘摇的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，咱们发现下一线连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞显耀裁汰中位CNS进展时期（n = 38；7.0 vs 4.1 个月；HR 0.47，95% CI 0.48 – 0.98，p = 0.01）。改造后分析骄矜，部队 1 和部队 2 的 OS 莫得显耀各异（19 个月 vs 13 个月；HR 0.92，95% CI 0.60 – 1.39，p = 0.68）。本盘问标明，对于奥希替尼诊疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，下一线连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞化疗带来显耀的 PFS 获益，但无显耀的 OS 获益。下一线连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞化疗似乎可责备 CNS 进展风险。

盘问布景

奥希替尼是第三代 EGFR 酪氨酸激酶禁锢剂（TKI），用于 EGFR 突变飘摇性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。灾难的是，获取性耐药是不能幸免的，为奥希替尼诊疗后进展的患者笃定最好诊疗计策仍然是一个临床挑战。多项盘问刻画了不同的奥希替尼耐药机制，靶向可操作的耐药机制的顺应性疗法可改善进展后临床结局。尽管对奥希替尼耐药机制的了解有所擢升，但约45%的患者在进展时未发现耐药机制。对于这些患者，在推崇最好诊疗计策方面存在未得志的需求。大多量指南保举铂类化疗行为奥希替尼诊疗进展后的下一线诊疗，中位无进展糊口期（mPFS）为 4.4-5.5 个月。可是，连续 EGFR 靶向诊疗长入下一线铂类-培好意思曲塞化疗似乎是故意的。MARIPOSA-2 锤真金不怕火（NCT04988295）的第一次中期分析发现，奥希替尼诊疗进展后，埃万妥单抗（一种 EGFR-MET 双特异性单克隆抗体）长入铂类-培好意思曲塞化疗与较优的 mPFS 商量（6.3 个月vs 4.2 个月，0.48，95% CI 0.36-0.64，P < 0.001），但莫得改善总糊口期（OS）（HR 0.77，95% CI 0.49 – 1.21，p =0.25) 。诚然埃万妥单抗长入铂类-培好意思曲塞仍然是奥希替尼诊疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者的一种遴荐，但需要洽商埃万妥单抗的特有毒性（举例输注商量反应）。当今莫得立时锤真金不怕火数据刻画不才一线诊疗中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期连续使用奥希替尼vs仅改用铂类-培好意思曲塞化疗的临床获益。为此，咱们进行了一项国外性、多中心、记忆性分析，班师比较了这两种计策。

盘问关节

2013 年 1 月至 2023 年 1 月时期在奥希替尼诊疗后进展并秉承下一线铂类-培好意思曲塞化疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者相宜分析条目。奥希替尼可能是患者的一线诊疗，或在既往一/二代 EGFR TKI 进展后使用。拿获了不才一线铂类-培好意思曲塞化疗中同期使用贝伐珠单抗或免疫查验点禁锢剂（ICI）的情况。秉承这些药物被视为潜在的羼杂成分。摒除轨范包括：（1）非飘摇性疾病，（2）会诊时未进行分子检测，（3）非典型 EGFR 突变，如 G719X、L861Q 或外显子 20 插入，（4）非铂类-培好意思曲塞双药化疗，（5）秉承临床锤真金不怕炸药物，（6）随访不好意思满。

盘问扫尾

患者特征

5 个癌症中心识别了 421 例奥希替尼诊疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，其中 159 例患者相宜分析条目（图 1）。相宜条目的患者被分为两个部队：部队 1，不才一线诊疗中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期连续使用奥希替尼（n = 50）和部队 2，仅使用铂类-培好意思曲塞化疗（n = 109）。基线特征如表 1 所示。部队 1 和部队 2 的中位会诊年级分散为 59 岁（范围 30 – 83 岁）和 54 岁（范围 25 – 80 岁）。大多量患者从不抽烟（部队 1，37 [74.0%]；部队 2，66 [60.6%]）。两个部队皆有三分之一的患者有基线脑飘摇（部队 1，19 [38.0%]；部队 2，36 [38.3%]）。两个部队的中位既往抗癌诊疗线数均为2。TP53 突变在部队 1 中更常见（17 [34%] vs 5 [5%]，p < 0.0001）。将贝伐珠单抗和免疫查验点禁锢剂（ICI）加入铂类-培好意思曲塞化疗在部队 2 中更常见（使用贝伐珠单抗，30.3% vs 8.0%，p = 0.002；使用ICI，33.0% vs 2.0%，p = 0.001）。

图1

表1

临床结局

中位随访时期为 30.0 个月。在139 例患者中，影像学进展是诊疗罢手的原因。部队 1 和部队 2 的 PFS 存在显耀各异（9.0 vs 4.5 个月；HR 0.49，95% CI 0.32 – 0.74，p = 0.0032；图 2A）。对主要数据集进行了亚组分析。鉴于贝伐珠单抗或 ICI 与下一线铂类-培好意思曲塞化疗同期使用可能存在羼杂效应，咱们对奥希替尼进展后仅秉承铂类-培好意思曲塞化疗的患者进行了单变量糊口分析。部队 1 和部队 2 的 PFS 存在显耀各异（n = 98，8.0 vs 4.0 个月；HR 0.46，猎U者95% CI 0.29 – 0.71；p < 0.0001；图 2C）。鉴于该竟然寰宇部队中的患者既往可能秉承过第一代或第二代 EGFR TKI，咱们对秉承一线奥希替尼诊疗的患者进行了单变量分析，也骄矜下一线连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞化疗具有 PFS 上风（n = 55，11.0 vs 6.2 个月；HR 0.41，95% CI 0.25 – 0.73，p = 0.002；图 3A）。

图2

图3

咱们试图笃定脑飘摇的存在与否是否会影响咱们当先的 PFS 不雅察扫尾。咱们在有和无基线脑飘摇的患者中进行了单变量亚组分析，扫尾标明，在无基线脑飘摇（n = 89；9.0 vs 4.5 个月；HR 0.50，95% CI 0.29 – 0.83，p = 0.0025；图 4A）和有基线脑飘摇（n = 55，7.0 vs 4.1 个月；HR 0.56，95% CI 0.31 – 0.97，p = 0.04；图 4B）的患者中，连续使用奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞（部队 1）与较优的 PFS 商量。鉴于该数据联贯 CNS 监测模式的各异，咱们无法评估 CNS PFS 或 CNS ORR。在科罗拉多大学部队中，咱们识别了一组每 3-4 个月进行一次 CNS 成像的患者（n = 67）。在该组中，咱们探索了奥希替尼诊疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中 CNS 飘摇的积贮发生率。在奥希替尼诊疗进展后无脑飘摇的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，下一线连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞化疗显耀改善了中位CNS进展时期（n = 38；7.0 vs 4.1 个月；HR 0.47，95% CI 0.48 – 0.98，p = 0.01；图 4C）。在奥希替尼诊疗进展后新发脑飘摇的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，下一线连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞化疗在数值上与中位 CNS 进展时期改善商量，但无统计学显耀性（n = 29；25 vs 11 个月；HR 0.32，95% CI 0.05 – 2.08，p = 0.10；图 4D）。

图4

部队 1 和部队 2 的 OS 在数值上存在各异，但无统计学意旨（19个月 vs 13 个月；HR 0.92，95% CI 0.60 – 1.39，p = 0.68；图 2B）。对主要数据集进行亚组分析。在秉承一线奥希替尼诊疗的患者中（n = 55，23.0 vs 13.7 个月；HR 0.59，95% CI 0.3 – 1.16，p = 0.14；图 4B），在仅秉承铂类-培好意思曲塞化疗未同期使用贝伐珠单抗或 ICI 的患者中（n = 98，14 个月 vs 12 个月；HR 0.85，95% CI 0.53 – 1.38，p = 0.43；图 2D），或在有基线脑飘摇的患者中（n = 55，13.0 vs 13.9 个月；HR 1.03，95% CI 0.52 – 2.08，p = 0.91），部队 1 和 2 的 OS 莫得各异。

使用诊疗线数、脑飘摇、寡飘摇性疾病、贝伐珠单抗使用或 ICI 使用行为所有数据集的协变量进行多变量建模。未不雅察到违反比例风险假定的情况。既往抗癌诊疗数目与较差的 PFS 显耀商量（HR 2.05，95% CI 1.35–3.13，p = 0.008，图 5A）。将贝伐珠单抗加入下一线铂类-培好意思曲塞化疗与弃世风险责备 44% 商量（HR 0.56，95% CI 0.33–0.90，p = 0.03，图 5B）。与部队 2 比较，部队 1 在莫得进展或弃世的情况下罢手诊疗的积贮发生率更高（22.7% vs 4%，p < 0.004）。

图5

讨 论

据咱们所知，这是在奥希替尼诊疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中比较不才一线诊疗中连续使用奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞化疗vs仅使用铂类-培好意思曲塞化疗计策的最大的多中心、国外系列盘问的。本盘问有几项具有班师临床商量性的新发现。

咱们诠释，下一线连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞与进展风险比显耀改善商量（HR 0.49）。这种 PFS 益处在亚组分析中可复制，与其他竟然寰宇盘问扫尾一致，但进一步使用了更大数据集，限制了已知羼杂成分。尽管咱们的竟然寰宇部队存在异质性，但奥希替尼诊疗进展后仅秉承铂类-培好意思曲塞的患者（部队 2）的中位 PFS 为 4.1 个月，与 MARIPOSA-2 临床锤真金不怕火的对照组（中位 PFS 4.2 个月）雷同，教唆咱们的对照组数据在文件报谈的范围内。IMPRESS 锤真金不怕火（NCT01544179）发现，与仅使用含铂双药化疗比较，连续使用吉非替尼（第一代 EGFR TKI）长入铂类双药化疗并未改善后续 PFS。可是，该盘问的亚组分析发现，当患者字据存在或不存在 EGFR T790M 耐药突变分层时，PFS 存在显耀各异。当按奥希替尼在靶和脱靶耐药机制分层时，下一线连续使用奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞的进展后 PFS 是否存在特有各异，仍然是一个悬而未决的问题。正在进行的 COMPEL [NCT04765059]、ORCHARD [NCT03944772]、SAFFRON [NCT05261399] 和 Lung-MAP [NCT05364645] 临床锤真金不怕火正在对此进行前瞻性评估。

连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞化疗的一个主要情理是 CNS 连续表现于奥希替尼的潜在益处。总体而言，咱们发现连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞可改善有和无脑飘摇病史患者的下一线 PFS。在有顾惜 CNS 监测的患者亚组中，咱们还发现，在奥希替尼进展后未见脑飘摇的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞的CNS进展积贮风险显耀低于仅铂类-培好意思曲塞。比较之下，在奥希替尼进展后新发脑飘摇的患者中，仅不雅察到 CNS 进展较低的不显耀趋势。原因可能在于阑珊对于既往 CNS 放疗的顾惜信息。Heon 等东谈主的一项单机构记忆性盘问骄矜，仅在无基线脑飘摇的患者中，吉非替尼或厄洛替尼比较化疗具有更好的 CNS 保护作用，而在有脑飘摇的患者中则否则，这与咱们的分析扫尾访佛。在已知脑飘摇的情况下，EGFR TKI 未带来 CNS 获益各异的解释是，他们的大多量患者秉承了全脑放疗，从而对 CNS 进行了“消毒”，使药物成果导致的各异不太较着。咱们的多变量分析发现 PFS 和脑飘摇无关。鉴于 EGFR 突变 NSCLC 患者脑飘摇的积贮风险约为每年 16%，咱们怀疑这一发现是由于与秉承多线既往诊疗商量的竞争风险，这灵验地延伸了患者发生 CNS 飘摇的时期范围。

EGFR TKI 和铂类-培好意思曲塞化疗长入使用可能会提供零散的 CNS 保护。GAP-Brain 临床锤真金不怕火（NCT01951469）诠释了这少量，该锤真金不怕火探索了吉非替尼长入铂类-培好意思曲塞化疗vs仅吉非替尼用于未经诊疗的 EGFR 突变 NSCLC 脑飘摇患者中的颅内无进展糊口期。秉承吉非替尼长入铂类-培好意思曲塞诊疗的患者颅内进展风险比（HR 0.36）优于秉承仅吉非替尼诊疗的患者。第三代 EGFR TKI（如奥希替尼和拉泽替尼）对 CNS 的限制优于吉非替尼，因此也探索了第三代 EGFR TKI 长入一线铂类-培好意思曲塞的颅内益处。FLAURA-2 锤真金不怕火（NCT04035486）骄矜，基线脑飘摇患者获益于一线奥希替尼与铂类-培好意思曲塞长入诊疗，该组的中位 PFS 为 24.9 个月。鉴于不同盘问报谈，仅铂类-培好意思曲塞化疗的 CNS PFS 为 4-5 个月，下一线连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞化疗的可能益处之一是改善 CNS 限制。

咱们的多变量模子发现，将贝伐珠单抗加入下一线铂类-培好意思曲塞化疗与弃世风险责备 44% 商量，教唆贝伐珠单抗与铂类-培好意思曲塞化疗长入使用可能是商量的。EGFR 信号转导可通过多种机制上调 VEGF 抒发，包括激活卑劣信号通路，如 MAPK 和 PI3K/AKT。有临床锤真金不怕火探索了奥希替尼与贝伐珠单抗或雷莫芦单抗长入疗法，可是，对于EGFR TKI长入抗血管生成药物能否带来握久的PFS或OS获益，扫尾存在各异。越来越多的盘问探索了抗血管生成药物（如贝伐珠单抗或雷莫芦单抗）与其他抗癌疗法长入诊疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的确切作用。咱们的数据标明，贝伐珠单抗长入铂类-培好意思曲塞可能对奥希替尼诊疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者有价值，至极是若是这些患者不才一线诊疗中未秉承奥希替尼。这些发现需要通过前瞻性大范畴盘问来复制、推崇和更好地表征。

与 Robinson 等东谈主的记忆性系列盘问违犯，咱们发现，不才一线诊疗中连续使用奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞，在数值上骄矜OS 获益，但莫得统计学显耀性。该边界一个未惩办的问题是奥希替尼和铂类-培好意思曲塞化疗的法则。FLAURA-2 的数据教唆，一线奥希替尼长入培好意思曲塞化疗的 PFS 优于仅奥希替尼。可是，是一线就使用奥希替尼长入含铂类-培好意思曲塞化疗（FLAURA-2），仍是先使用奥希替尼，然后在疾病进展时连续使用奥希替尼并长入下一线铂类-培好意思曲塞，这两者哪个更优，当今尚未结束共鸣。咱们的数据骄矜，在秉承一线奥希替尼诊疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，连续奥希替尼长入下一线铂类-培好意思曲塞的 OS 为 23 个月。跟着 FLAURA-2 OS 数据的进修，咱们的数据不错行为对于序贯计策（一线奥希替尼，随后进展后奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞）vs一线关节（FLAURA-2；奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞行为一线诊疗）的 OS 获益的有用数据点。

本盘问存在局限性。来源，由于影像学评估的各异（记忆性分析固有的），在拿获可能影响 PFS 和 OS 评估的进展事件时存在内在的异质性。可是，由于这是竟然寰宇数据，咱们的盘问扫尾反应了在本色临床引申中拿获反应（和进展）的花样。其次，鉴于竟然寰宇数据联贯 CNS 监测模式的各异，咱们无法笃定 CNS PFS 或 CNS ORR，这些将更班师地惩办连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞的颅内获益问题。对于既往放疗模式的信息有限（举例使用立体定向发射外科或全脑放疗），这可能会影响咱们的解读，使情况愈加复杂。尽管如斯，咱们对每 3-4 个月进行一次 CNS 监测的患者进行了亚组分析，发现 CNS 进展的积贮发生率存在显耀各异。临了，奥希替尼进展时辰子检测情况不一，这限制了咱们刻画不良预后转换（如 TP53 或 Rb1 缺失）的作用以及某些奥希替尼耐药机制（如 C797S）怎么影响进展后结局的能力。

总之，在奥希替尼诊疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，不才一线诊疗中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期连续使用奥希替尼带来显耀的 PFS 获益。该计策与总糊口期在数值上但不具有统计学显耀性的改善关联。咱们发现，在有和无脑飘摇的患者中，下一线连续奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞可改善进展后 PFS。咱们还发现，在奥希替尼进展后无脑飘摇的患者中，它责备了积贮 CNS 发生率。改日的前瞻性盘问不错推崇某些奥希替尼诊疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者亚组，举例颅内飘摇或高危基因组转换（如双重抑癌基因缺失）的患者，能否从下一线奥希替尼长入铂类-培好意思曲塞化疗中取得最大获益。

参考文件：

Tejas Patil， Dexiang Gao， Alexander Watson， Mandy Sakamoto， Yunan Nie， Amanda Gibson， Michelle L Dean， Benjamin A. Yoder， Eliza Miller， Margaret Stalker， Dara L. Aisner， Paul A. Bunn， Erin L. Schenk， Melina E. Marmarelis， Chiara Bennati， Vishal Navani， Yongchang Zhang第四色空， D. Ross Camidge， The efficacy of continuing osimertinib with platinum pemetrexed chemotherapy upon progression in patients with metastatic non-small cell lung cancer harboring sensitizing EGFR mutations， Lung Cancer， Volume 199， 2025， 108040， ISSN 0169-5002， https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2024.108040.